Вслед за имплантацией эмбриона как в хорионе, так и в эндометрии происходят быстрые и глубокие изменения. Хотя эти изменения осуществляются совместно, их значение будет легче понять, если перед рассмотрением изменений в матке и отношений между ворсинками хориона и эндометрием мы изучим ранние изменения в ворсинках хориона.

Примордиальные клеточные массы , из которых возникают хориальные ворсинки, являются вначале лишь группами пролиферирующих клеток трофэктодермы. Некоторые клетки трофэктодермального происхождения, выталкиваясь на периферию, теряют свои клеточные границы и, как говорят, составляют трофобластический синцитий, или синтрофобласт. Трофобластическая ткань быстро распространяется и образует вытянутые анастомозирующие тяжи, включающие непостоянные пространства, называемые трофобластическими лакунами.

В строении трофобласта на этих ранних стадиях мало что напоминает характерным образом разветвляющиеся ворсинки, видимые на более поздних стаднях, и эмбрионы с таким растянутым неоформленным трофобластом обычно называются предворсинчатыми.

Как только эмбрионы достигают в своем развитии конца второй недели, в трофобласте начинают формироваться ворсинки. Эти только что сформированные ворсинки вначале состоят исключительно из эпителия и не содержат соединительнотканной основы. Они называются примитивными (или первичными) ворсинкам.и. Их дифференциация протекает очень быстро, так как даже предворсинчатые клеточные массы начинают обнаруживать два типа клеток.

Наружные клетки увеличиваются , теряют межклеточные границы и объединяются в синцитий, называемый синтрофобластом (плазмодиотрофобластом), тогда как клетки, лежащие глубже и составляющие так называемый цитотрофобласт (слой Лангганса), остаются более мелкими и сохраняют отчетливые границы.

Развивающиеся ворсинки остаются без мезенхимной основы очень недолго. Пока образуются первичные ворсинки, во внутреннюю поверхность стенки бластодермического пузырька врастают сосуды и мезодерма аллантоиса. В начале третьей недели после оплодотворения мезодерма входит в первичные ворсинки, и клетки трофобласта уже не заполняют всю структуру, а создают эпителиальную оболочку над остовом из нежной соединительной ткани.

В соединительнотканной основе ворсинок вскоре возникают разветвляющиеся кровеносные сосуды. Такие ворсинки с сосудистой соединительнотканной основой называются «истинными» хориальными ворсинками. Примерно к концу третьей недели ворсинки уже готовы к выполнению функции абсорбции. Ворсинки сохраняют свой общий план строения неизменным в течение всей беременности, хотя на более поздних стадиях развития их соединительнотканная основа и кровеносные сосуды становятся лучше развитыми, а в их эпителиальных оболочках появляются признаки регрессии.

Инвазия эмбриона в эндометрий

Инвазионная активность трофобласта продолжается в течение некоторого времени после первоначального внедрения в эндометрий. При разрастании первичных ворсинок они разрушают прилегающую материнскую ткань возможно в результате действия протеолитического энзима, продуцируемого клетками, составляющими наружный слой трофобласта. Благодаря этому процессу увеличивается пространство, занимаемое растущим хориальным пузырьком, а растворенное вещество разрушающихся клеток матки возможно используется для питания эмбриона до тех пор, пока не сформируется более эффективный сосудистый механизм обмена.
Основываясь на этом предположении, растворенное вещество обычно называют эмбриотрофом.

В дальнейшем в результате инвазии в эндометрий создается такой тип сосудистого обмена, от которого эмбрион зависит в течение всей остальной внутриутробной жизни. При своем распространении в слизистой оболочке матки растущие ворсинки трофобласта вступают в контакт с небольшими кровеносными сосудами и разрушают их стенки. Хотя, по-видимому, амебоидные клетки трофобласта могут в какой-то степени закрывать вскрытые сосуды и задерживать чрезмерное излияние крови, тем не менее истечение крови из поврежденных сосудов должно продолжаться, так как трофобласт выделяет вещество, тормозящее свертывание крови.

По мере разрастания трофобласта происходит также транссудация сыворотки крови и лимфы. В результате внедрившиеся ворсинки оказываются в разрушенных участках эндометрия, пропитанных материнской кровью и лимфой. К этому времени, как указывалось выше, сами ворсинки васкуляризуются. Небольшие сосуды ворсинок находятся в непосредственной связи с основными внутризародышевыми сосудами через аллантоидные артерии и вены. Сердцу эмбриона остается лишь начать циркуляцию крови, и весь сложный механизм питания эмбриона сможет приступить к действию. Как уже указывалось при рассмотрении ранних этапов возникновения сосудистой системы, становление кровообращения у эмбрионов человека происходит к концу третьей или к началу четвертой недели после оплодотворения или примерно через две недели после имплантации.

компонентами между интегриновыми молекулами в ходе прикрепления трофобласта к эпителию матки.

4.2.5. Фаза инвазии

В третью фазу трофобласт раздвигает эпителиальные клетки и контактирует с базальной мембраной. К этому времени формируются ферментные системы трофобласта и начинается инвазия, в ходе которой происходит взаимодействие с элементами межклеточного матрикса и изменение интегринового рисунка на поверхности СТБ. Так, при достижении базальной мембраны эпителия матки трофобласт экспрессирует интегрины α6β4, которые закрепляют его у ламинина базальной мембраны и индуцируют секрецию разрушающих ее ферментов. После этого достигается контакт со стромой эндометрия; при этом экспрессируются другие интегрины, которые закрепляют трофобласт уже в строме эндометрия у белков остеопонтина, тромбоспондина и прочих, индуцируют секрецию других ферментов, разрушающих соединительнотканную строму и таким образом обеспечивающих дальнейшее проникновение в эндометрий.

Рис. 4.5. Схема имплантации (по K. L. Moor, 1998):

Фаза адгезии: А - 6-е сутки эмбриогенеза; Б - 7-е сутки эмбриогенеза. Фаза инвазии: В - 8-е сутки эмбриогенеза; Г - 9-е сутки эмбриогенеза

Наряду с молекулярными механизмами, способствующими адгезии, имеются сведения о некоторых естественных антиадгезионных механизмах. Так, при прикреплении к эпителиальной поверхности эмбрион сталкивается с гликокаликсом. Компонентом этого слоя является MUC-1 - мембранассоциированный муцин. Он присутствует на МВ и ресничках поверхностного эпителия эндометрия. Максимальная концентрация его наблюдается с 21 по 27 день цикла.

Функция секреторной формы MUC-1 в составе секрета может играть роль барьера, например, для микроорганизмов, может быть компонентом жидкого окружения имплантирующегося эмбриона. В высокой концентрации MUC-1 ингибирует клеточную адгезию, а значит, взаимодействие эмбриона с адгезионными молекулами, присутствующими на материнском апикальном эпителии при имплантации.

MUC-1 может регулировать начало «окна имплантации», быть ответственным за последующее снижении чувствительности матки. Правда, у человека в течение 1-й недели после овуляции концентрация MUC-1 высока. Видимо, небольшая область низкой экспрессии может определять место имплантации. Возможно, MUC-1 несет гликаны, узнаваемые эмбрионом и авидность трофобласт-эпителиальных взаимоотношений может быть уменьшена его присутствием, обеспечивая прилипание после миграции эмбриона вдоль эпителиального пласта.

Итак, в процессе имплантации СТБ выделяет протеолитические ферменты, которые разрушают эпителий, затем соединительную ткань (рис. 4.5В, Г) и стенки сосудов слизистой оболочки матки, что обеспечивает внедрение концептуса в глубину соединительнотканного слоя и питание за счет разрушенных децидуальных клеток. Трофобласт образует выросты -

первичные ворсинки, которые увеличивают площадь контакта трофобласта со слизистой матки, а впоследствии формируют лакуны, заполненные материнской кровью. Если до 7-х суток концептус питался за счет собственных продуктов и пропотевания через оболочку оплодотворения секрета маточных труб (аутотрофное питание), то с 7-х суток и до конца 2-й недели развития трофобласт будет доставлять клеткам эмбриобласта питательные вещества из разрушенных материнских тканей (гистиотрофный тип питания).

Прилежащая плацента . Имплантация бластоцисты в нижние сегменты матки у внутреннего устья приводит к образованию прилежащей плаценты, которая частично или полностью закрывает устье. Формирование такой плаценты обычно сопровождается кровотечениями из-за отслойки до или во время родов.

Внематочная имплантация . 95–97 % внематочных беременностей обнаруживаются в маточной трубе (в ампуле или перешейке) и встречаются с частотой 1:80 - 1:250 беременностей в зависимости от социоэкономического уровня населения. Наиболее часто эктопическая беременность встречается у женщин старше 35 лет и у тех, кто страдает хроническими воспалительными заболевания органов половой сферы, однако любая женщина не застрахована от такой патологии (рис. 4.6).

У женщин с трубной беременностью, как при обычной беременности, отсутствует менструальное кровотечение. Вместе с тем у нее может отмечаться боль в животе из-за растяжения трубы с иррадиацией в область таза, кровотечение. При эктопической беременности регистрируется более низкий уровень ХГТ, и если тест проведен рано, то он может быть ложно отрицательным. Интравагинальное УЗИ помогает в ранней диагностике эктопической беременности.

Рис. 4.6. Места возможной имплантации при внематочной беременности

(по K. L. Moor, 1998):

А. А–F - имплантация в разных участках маточной трубы; G - имплантация

в брыжейку кишки; Н - имплантация в яичнике; Х - область нормальной имплантации. Б. Имплантация в прямокишечно-маточном углублении

Существует несколько причин трубной беременности. Все они взаимосвязаны с факторами, которые нарушают или препятствуют транспорту зиготы, например, сужение или блокада трубы из-за воспалительных заболеваний в области таза. Трубная

беременность завершается разрывом маточной трубы и кровотечением в область таза в течение первых 8 недель беременности, что приводит к смерти эмбриона и опасно для жизни матери. Пораженная труба и эмбрион удаляются оперативно.

Когда бластоциста имплантируется в перешейке маточной трубы, то труба разрывается раньше, т. к. эта наиболее узкая часть плохо растяжима. Аборт в этом участке приводит к более массивному кровотечению из-за богатых анастомозов между сосудами яичника и матки в этой области. Когда бластоциста имплантируется в интрамуральную часть яйцевода, то возможно более длительное развитие. Однако, когда прерывается такая беременность, кровотечение может быть профузным.

Бластоциста, имплантированная в ампулу или фимбрии маточной трубы, обычно выталкивается в маточную полость, где она имплантируется в ректоуретральном кармане. Абдоминальная беременность является серьезным состоянием, т. к. плацента прилежит к органам брюшной полости и легко может вызвать интраперитонеальное кровотечение. Ведущей причиной материнской смертности при эктопической беременности является кровотечение, и эктопическая перитонеальная беременность повышает уровень смертности в 90 раз по сравнению с внутриматочной беременностью и в 7 раз по сравнению с трубной. В очень редких случаях эмбрион погибает самопроизвольно, не будучи обнаруженным; в таких случаях он кальцинируется, формируя «каменный плод» или литопедион.

Цервикальная беременность редка, некоторые из таких беременностей не обнаруживаются, т. к. происходят самопроизвольные выкидыши в ранние сроки. В других случаях имплантация приводит к глубокому проникновению (до мышечной части), кровотечению с последующим хирургическим вмешательством - гистерэктомией (удалением матки).

Имплантация концептуса в яичник, другие органы брюшной полости или брыжейку и кровотечение из участков патологической имплантации вызывает очень сильную боль. Большинство этих случаев диагностируется во время УЗИ.

Одновременно внутри- и внематочная беременность встречаются с частотой 1:7000 беременностей. В этом случае внематочная беременность маскируется маточной, заканчивается разрывом и удаляется хирургическим путем без затрагивания маточной.

В течение 7–8-х суток после оплодотворения концептус целиком погружается в слизистую оболочку матки. После полного погружения дефект в эндометрии вначале заполняется свернувшейся кровью, затем зарастает соединительной тканью и к 12–13-му дню покрывается эпителием. Концептус оказывается полностью погруженным в эндометрий. В месте погружения усиливается децидуальная реакция: кроме накопления гликогена и липидов, соединительнотканные децидуальные клетки обеспечивают формирование иммунологически привилегированного участка для концептуса.

Иммунные реакции в месте имплантации. Концептус несет и материнскую, и

отцовскую генетическую информацию. На первых неделях беременности в децидуальной оболочке обнаруживаются иммунокомпетентные клетки, среди них 80 % натуральных киллеров NK, 10 % Т-лимфоцитов и 10 % макрофагов. Что же защищает концептус от иммунных сил материнского организма? СТБ, хотя контактирует непосредственно с материнской кровью, имеет мало антигенов гистосовместимости (МНС), и, значит, не вызывает ответной реакции. Но ввЦТБ имеет на своей поверхности МНС-I. Эти антигены

и активируют Т-лимфоциты и NK, что представляет собой потенциальную активацию иммунной атаки. Защита концептуса обеспечивается следующими механизмами:

− уникальной неполиморфной природой антигенов МНС-I, экспрессируемых на ЦТБ, что делает эти антигены слабо узнаваемыми для NK, снижая таким образом их киллерную функцию;

− трофобласт экспрессирует на клеточной поверхности комплемент-регулирующие белки, обеспечивающие защиту от комплемент-ассоциированной атаки, а кроме того, обладает литической активностьюв отношении натуральных киллеров и Т-хелперов;

− децидуальные клетки продуцируют иммунносупрессорные молекулы, такие как простагландины Е 2 , которые предотвращают активацию Т-лимфоцитов и NK в пределах децидуальной оболочки. Предполагается, что, по крайней мере, часть децидуальных клеток имеют моноцитарное происхождение;

− супрессорной активностью по отношению к лимфоцитам матери обладают гранулярные клетки и макрофаги децидуальной оболочки; гранулоциты, кроме того, обладают также киллерной активностью, направленной на блокаду инвазии трофобласта;

− определенную роль в иммунной защите играет фибриноид - аморфная оксифильная масса, формирующаяся на границе трофобласта и децидуальной ткани.

Децидуальные клетки и гормоны . Выявлено, что в конце лютеиновой фазы децидуальные клетки начинают синтез пролактина, который становится более интенсивным при имплантации. Кроме того, что пролактин децидуальных клеток участвует в регуляции объема амниотической жидкости и водно-солевом обмене плода, он принимает активное участие в имплантации и поддержании ранней беременности.

Кроме развития децидуальных клеток инвазия трофобласта трансформирует спиральные артерии в низкорезистентные сосуды, что обеспечивает непрерывный кровоток в месте имплантации. Стоит заметить, что в течение ранней беременности онтогенез протекает при низком уровне кислорода, что напоминает среду, в которой появились и развивались первые организмы.

Спонтанные аборты ранних эмбрионов. Абортом называется прерывание беременности в срок до 20 недель. Большая часть абортов, происходящая в первые 3 недели, являются спонтанными (самопроизвольными). Спорадические и повторяющиеся спонтанные аборты - две главные гинекологические проблемы. Частоту ранних абортов установить трудно, т. к. они происходят тогда, когда женщина еще не подозревает о своей беременности. Их можно спутать с запоздавшей менструацией.

Исследование большинства ранних спонтанных абортов показало, что это - аномальные концептусы. Некоторые исследования, основанные на изучении ранних эмбрионов, полученных от женщин с установленной химической беременностью, показали, что треть из них настолько аномальны, что не смогли бы продолжать развитие после 2-й недели. Установлено, что из 70–75 % имплантированных бластоцист только 58 % доживают до конца 2-й недели; 10 % концептусов из этой последней группы аномальны и самопроизвольно прервут свое развитие через неделю или чуть позже. Частота хромосомных аномалий при ранних самопроизвольных абортах составляет около 60 %. Раннее избавление от таких концептусов - это естественный скрининг, который проводит сама природа; без такого естественного отбора рождалось бы 12 % детей с ВПР вместо 2–3 %.

Во IIтриместре беременности (13-20 нед) продолжает увеличиваться масса плаценты за счет роста новых ворсин. Еженедельно масса плаценты возрастает на 10 г. Начинают образовываться дольки - котиледоны. В 16 нед гестации масса плаценты и плода выравниваются, далее масса плода начинает обгонять массу плаценты.
С ростом плода требуется большее количество крови в межворсинчатом пространстве, поэтому в плаценте увеличивается количество капилляров, а в каждой ворсине капилляр приближается от центра к периферии для лучшего обмена с кровью матери. Капилляры ворсин пульсируют ритмично, ворсины то удлиняются, то укорачиваются. Объем крови в межворсинчатом пространстве составляет 300-350 мл. Но с ростом плода крови плаценте нужно еще больше и тогда возникает феномен гестационной перестройки маточно-плацентарных сосудов, обеспечивающий 12-кратное увеличение объема МПК.
Сущность гестационной перестройки спиральных артерий субплацентарной зоны матки под воздействием клеток трофобласта заключается в исчезновении мышечных клеток из сосудистых стенок. Из узких извитых сосудов они превращаются в широкие сосуды с податливой стенкой.
Напомним, что в результате первой волны инвазии трофобласта (первые 12 нед беременности) децидуальные сегменты спиральных артерий замещаются прорастающим в них трофобластом и формирующимся фибриноидом. К концу Iтриместра беременности клетки трофобласта, занимающие просвет спиральных артерий, покидают его, что сопровождается значительным притоком крови к межворсинчатому пространству.
При второй волне инвазии трофобласта (14- 20 нед) последний внедряется в стенки артериальных сосудов, расположенных в миометральном сегменте. Процесс гестационной перестройки сосудистой системы матки сопровождается интенсивной продукцией простагландинов класса Е2, снижением общего сосудистого сопротивления и соответственно снижением системного артериального давления у матери (в среднем на 10-12 мм рт. ст.).
Трансформированные спиральные сосуды обеспечивают улучшение перфузии плаценты и, поскольку они лишены гладкомышечных клеток, то становятся неспособными реагировать на действие сосудосуживающих факторов. Весь процесс гестационной сосудистой перестройки спиральных артерий матки завершается к концу 20-й недели беременности.
С 20 нед начинается активный рост незрелых промежуточных ворсин и смена типа стромы на более плотную. Недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта нарушает процесс дальнейшего формирования ворсин плаценты. Развивается вариант хаотичных и склерозированных ворсин, ветвление мелких ворсин принимает беспорядочный характер, снижается образование новых капилляров, в ткани плаценты преобладает стромальный компонент при отсутствии сосудистого и эпителиального покрова ворсин. Все это повышает патологическую проницаемость плацентарного барьера.
Плаценту считают внезародышевым органом плода, хотя в ее состав входят кровеносные русла как плода, так и матери, тесно прилегающие одно к другому. Из всех органов плода плацента кровоснабжается наиболее интенсивно (40 % от сердечного выброса плода). К концу беременности она конкурирует с плодом за питательные вещества, потребляя большую часть глюкозы и кислорода, доставляемых в матку. Функциональная единица плаценты - котиледон. В зрелой плаценте их насчитывается около 120, они группируются в видимые невооруженным глазом дольки. Каждый котиледон представляет собой стволовую ворсину, отходящую от хориальнойпластинки и делящуюся на многочисленные ветви. Стволовые ворсины, разделяясь, образуют ворсины второго и третьего порядка, которые в свою очередь дают начало терминальным ворсинам, непосредственно участвующим в обмене веществ между матерью и плодом. Котиледоны формируются вокруг спиральных артерий, вступающих в децидуальную оболочку матки. Центр каждого котиледона содержит полость, куда поступает кровь из спиральной артерии. Вначале кровь движется вертикально к поверхности хориальной пластинки, затем распространяется в латеральном направлении, проникая между терминальными ворсинами (на этом этапе происходит обмен веществ между материнской и плодовой кровью).
При этом кровь обедняется кислородом и питательными веществами, насыщается углекислым газом и продуктами жизнедеятельности плода. Затем кровь попадает в узкие венозные каналы между котиледонами, по которым движется обратно к децидуальной оболочке, где попадает в маточные вены и возвращается в материнский кровоток. Таким образом, материнский и плодовый кровоток разделены тремя слоями ткани: клетками трофобласта, соединительной тканью ворсины и эндотелиальными клетками капилляров плода. Однако при ультрамикроскопическом исследовании терминальных ворсин, расположенных внутри котиледона, выявляются многочисленные участки, в которых клетки эндотелия и трофобласта сливаются, образуя тончайшую сосудисто-синцитиальную мембрану, через которую в основном и происходит диффузия газов и питательных веществ.
Приток материнской крови к плаценте увеличивается в течение беременности с 50 мл/мин в Iтриместре до 600 мл/мин к моменту родов.
6.3.4.1. Нарушение плацентации
Известно, что нарушение первой волны инвазии трофобласта в стенку децидуальных артерий приводит к первичной плацентарной недостаточности, снижению кровоснабжения плаценты и плода. Это чаще всего приводит к самопроизвольному выкидышу в Iтриместре.
Нарушение второй волны инвазии трофобласта в стенки миометральных спиральных артерий также сопровождается снижением перфузии плаценты.
Допплерометрическое исследование МПК позволяет определить снижение артериального притока крови и в ряде случаев затруднение венозного оттока в 21-24 нед беременности, что является прямым следствием недостаточности второй волны инвазии трофобласта. Именно эти пациентки должны быть отнесены в группу риска по развитию плацентарной недостаточности, ЗВУР плода и позднему гестозу.
Причинами нарушения инвазии трофобласта во IIтриместре беременности могут быть заболевания матери (артериальная гипертензия, болезни соединительной ткани, сахарный диабет, АФС, инфекции (гестационный или хронический пиелонефрит), нейроэндокринно-обменные нарушения (гипоталамический синдром, ожирение).
Все эти заболевания приводят к формированию небольшой плаценты или тонкой распластанной плаценты. В таких клинических наблюдениях нередко выявляются кровоизлияния (инфаркты), базальные гематомы или участки ишемического некроза котиледона (следствие тромбоза сосуда).
Клинические признаки нарушения плацентации следующие:
плацентарная недостаточность;
поздний выкидыш;
гестоз;
ЗВУР плода.
Строение плаценты в эти сроки характеризуется усложнением ворсинчатого дерева, дифференцировкой ворсин на три типа:
опорные ворсины;
промежуточные незрелые ворсины;
промежуточные зрелые ворсины.
В начале IIтриместра беременности доминируют промежуточные незрелые ворсины. Промежуточные дифференцированные только появляются и составляют не более 10-15 % от массы ворсин. К 24-27 нед беременности преобладают промежуточные зрелые (дифференцированные) ворсины и 5-10 % терминальных (окончательных) ворсин. Возрастает диффузная способность плаценты, что также способствует росту плода. Плацента обеспечивает трансплацентарный переход от матери к плоду иммуноглобулинов класса G, которые защищают плод от воздействия инфекционного агента. Когда у матери количество IgGснижено (хроническая инфекция, наличие длительно текущего заболевания, стресс), риск инфицирования плода возрастает, в связи с чем необходимо внутривенное введение беременной женщине иммуноглобулина. При острой инфекции, с которой мать столкнулась впервые, секретируются IgM.
Вторая волна инвазии цитотрофобласта, пик которой приходится на 22-24 нед гестационного возраста, совпадает с необходимостью усиления кровоснабжения мозга плода, так как в это время завершается структурное построение высших отделов ЦНС.
Плацента во время беременности продуцирует гормоны, сходные по структуре и действию со следующими гормонами и биологически активными веществами:
гипоталамическими гормонами:
- гонадотропин-рилизинг гормон,
- кортикотропин-рилизинг гормон,
- тиреотропин-рилизинг гормон,
- сомастатин;
гипофизарно-подобными гормонами:
- ХГ,
- ПЛ,
- хорионический кортикотропин,
- адренокортикотропный гормон;
факторами роста:
- ИПФР (инсулиноподобный фактор роста),
- ЭФР (эпидермальный фактор роста),
- ФРФ (фактор роста фибробластов),
- ТФР (трансформирующий фактор роста),
- ингибин,
- активин;
цитокинами:
- ИЛ-1,
- ИЛ-6,
- колониестимулирующий фактор;
белковыми гормонами, продуцируемыми в организме матери:
- пролактин,
- релаксин,
- протеинсвязывающий инсулиноподобный фактор роста,
- ИЛ,
- колониестимулирующий фактор,
- прогестерон-ассоциированный эндометриальный протеин;
белками, специфичными для беременности:
- ?1гликопротеид,
- РАРР-А.
Гормоны, выделяемые плацентой, необходимы для роста плода. Они оказывают влияние на интенсивность обмена веществ, рост тканей, созревание отдельных органов. Инсулиноподобные факторы роста координируют последовательное ускорение роста плода в IIIтриместре беременности. Если плод в 28 нед гестации имеет массу тела 1100 г, то далее происходит линейное увеличение массы тела каждые 6 нед. Так, в 34 нед его масса составляет 2200 г, в 40 нед - 3300 г.
Гиперинсулинемия у плода, которая возникает в связи с сахарным диабетом у матери, ведет к макросомии, за счет избыточного отложения жира. При ЗВУР уровень инсулина у плода низкий, что замедляет еще больше его рост.
Дефицит тиреоидных гормонов задерживает созревание скелета и головного мозга, нарушает образование сурфактанта в легких плода.
Кортизол необходим для увеличения эластичности легких и высвобождения сурфактанта, обеспечивающих возможность самостоятельного дыхания при рождении.
В печени плода кортизол стимулирует образование (J-адренорецепторов и отложение гликогена, который необходим плоду для высвобождения глюкозы и обеспечения энергией в процессе родов и в первые часы после рождения.
В кишечнике кортизол стимулирует пролиферацию ворсин, синтез пищеварительных ферментов, которые необходимы для новорожденного при переходе на энтеральное питание.

Термин «трофобластическая болезнь» обозначает связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль. Инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная опухоль относятся к злокачественным трофобластическим опухолям.

Злокачественные трофобластические опухоли или трофобластические неоплазии - опухоли уникальные в биологическом поведении и клинических проявлениях, характеризуются высокой злокачественностью, быстрым отдаленным метастазированием и высокой частотой излечения только с помощью химиотерапии даже при отдаленных метастазах.

Эпидемиология
В России данные о частоте выявления различных форм трофобластической болезни отсутствуют.В странах Европы ТН встречаются в 0,6-1,1:1000 беременностей, в США - в 1:1500 беременностей, в странах Азии и Латинской Америки - 1:200 беременностей, в Японии - 2:1000 беременностей.

Частота возникновения различных форм ТБ по данным одного из самых крупных трофобластических центров, (межрегиональный Центр в Шеффилде, Великобритания): полный пузырный занос - 72,2%, частичный пузырный занос - 5%, хориокарцинома - 17,5%, другие формы - 5,3%.

Гистологическая классификация трофобластических неоплазий:
Пузырный занос (9100/0):
- полный пузырный занос (9100/0);
- частичный пузырный занос (9103/0);
- метастатический пузырный занос (9103/1).

Инвазивный пузырный занос (9100/1).
Хориокарцинома 9100/3).
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа 9104/1).
Эпителиоидная трофобластическая опухоль (9105/3).

Этиология и патогенез
Трофобластическая болезнь всегда являются результатом генетических нарушений беременности, при которых отсутствующее или инактивированное ядро яйцеклетки подвергается оплодотворению либо двумя сперматозоидами (с образованием 46ХХ, 46ХУ хромосом), либо происходит дупликация отцовского генетического материала.

В результате из мезодермы зародыша развивается пузырный занос. Полный пузырный занос целиком возникает из отцовского генома, фетальные эритроциты отсутствуют. Напротив, частичный пузырный занос содержит и отцовский, и материнский материал. Обычно два отцовских гаплоидных набора хромосом комбинируются с одним материнским с образованием полной триплоидии. Чаще возникает кариотип 69ХХХ, но некоторые частичные пузырные заносы имеют кариотип 69ХХУ, указывающий на оплодотворение двумя сперматозоидами. Все кариотипы, встречающиеся при частичном пузырном заносе, содержат гаплоидный материнский набор хромосом и многократный отцовский. Для частичного пузырного заноса характерны макроскопические или гистологические признаки развития плода в виде фетальных эритроцитов. Патоморфологические признаки частичного пузырного заноса могут быть едва заметны и поэтому плохо диагностироваться. Отмечается локальная или различная степень гидропической дистрофии ворсин с неровностью краев и трофобластическими включениями.

В отличие от полного пузырного заноса локальная пролиферация трофобласта выражена слабо. При частичном пузырном заносе в сосудах ворсин имеются фетальные эритроциты или обнаруживается нежизнеспособный плод, возраст которого редко превышает 20 недель беременности.Напротив, для полного пузырного заноса характерен диффузный отек ворсин, часто с формированием центральной цистерны. Имеется диффузная пролиферация трофобласта, различающаяся по протяженности. Гистологические признаки плодного яйца отсутствуют. У пациенток с полным пузырным заносом исходный уровень β-хорионического гонадотропина в сыворотке выше, чем при частичном пузырном заносе.

Трофобластическая болезнь характеризуются двумя различными биологическими процессами: персистенцией в организме матери трофобластических клеток после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречается после частичного или полного пузырного заноса) и трофобластической малигнизацией (инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная опухоль).

Злокачественная трансформация элементов трофобласта (цито-, синцитиотрофобласта, промежуточных клеток) может встречаться как во время беременности (нормальной и эктопической), так и после ее завершения (роды, аборт), но наиболее часто это происходит после полного пузырного заноса.

Трофобластическая болезнь составляют 1% от онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. После излечения сохраняется репродуктивная функция у абсолютного большинства молодых женщин.

Профилактика
Профилактика в настоящее время не разработана.

Гистологическая форма трофобластической опухоли имеет важное прогностическое значение. Инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная опухоль относятся к злокачественным трофобластическим опухолям.

Пузырный занос
Пузырный занос наиболее часто встречается среди опухолей трофобласта (1:1000 беременностей). Пузырный занос локализуется в матке (реже - в маточной трубе), чаще возникает у юных и пожилых беременных, в низкой социально-экономической среде. Существуют данные о влиянии дефицита белка, витамина А в пище на увеличение частоты пузырного заноса. Пузырный занос не обладает инвазивным ростом, не метастазирует. Частота излечения - 100%.

Наличие в анамнезе пузырного заноса увеличивает риск возникновения его в будущем в 10 раз по сравнению с женщинами, у которых никогда не диагностировали пузырный занос. Рецидивирующий пузырный занос увеличивает риск возникновения злокачественных трофобластических опухолей.

Выделяют два вида пузырных заносов: полный и частичный. Наиболее частой формой пузырных заносов является полный пузырный занос.

Полный пузырный занос выявляется в сроки 11-25 недель беременности, является чаще диплоидным, содержит 46ХХ хромосомный набор, обе хромосомы - отцовские. В 3-13% встречается 46ХУ комбинация отцовских хромосом. Злокачественная трансформация возникает в 6,8 - 20% наблюдений, при 46ХУ - чаще развивается метастатическая опухоль.

Частичный пузырный занос составляет 25-74% от всех пузырных заносов. Возможно выявление в сроки от 9 до 34 неделей беременности. Ранее считалось, что частичный пузырный занос не малигнизируются. В настоящее время доказана возможность злокачественной трансформации (2,5-5%).

Основные клинические симптомы пузырного заноса обычно диагностируется перед 18-й неделей беременности:
- влагалищное кровотечение (более 90%);
- размеры матки больше срока беременности (в 50%);
- двухсторонние текалютеиновые кисты 8 см и более (20-40%).

При пузырном заносе возможно развитие различных осложнений:
- неукротимая рвота беременных (20-30%);
- артериальная гипертензия, преэклампсия (10-30%);
- явления гипертиреоза: теплая кожа, тахикардия, тремор, увеличение щитовидной железы (2-7%);
- разрыв овариальных кист, кровотечение, инфекционные осложнения;
- трофобластическая эмболизация встречается у 2-3% пациенток с острыми дыхательными расстройствами (кашель, тахипноэ, цианоз) при размерах матки 20 и более недель; чаще развивается спустя 4 часа от эвакуации пузырного заноса;
- диссеминированное внутрисосудистое свертывание анемия

Чаще описанные осложнения имеют место при полном пузырном заносе. В настоящее время в связи с совершенствованием ультразвуковой диагностики (УЗИ) пузырный занос выявляется достаточно рано, и значительно реже имеют место вышеуказанные осложнения.

Диагностика пузырного заноса основана на следующих критериях:
- оценка клинических симптомов во время беременности;
- ультразвуковая компьютерная томография органов малого таза;
- определение сывороточного уровня β-хорионического гонадотропина (при нормальной беременности пик хроническом гонадотропине человека - в 9-10 нед, не выше 150 000 мМЕ/мл, с последующим снижением уровня).

Тактика врача при пузырном заносе:
- вакуум-эвакуация пузырного заноса с контрольным острым кюретажем;
- гистологическое исследование материала;
- пациентки с резус-отрицательной кровью и частичным пузырным заносом должны получить анти-резус иммуноглобулин;
- в последующем - тщательный мониторинг в течение 1 года.

Не следует проводить медикаментозную индукцию родов окситоцином или простагландинами и гистеротомию для эвакуации пузырного заноса. Такая тактика отличается значительной кровопотерей и увеличением риска трофобластической малигнизации.

Гистерэктомия при пузырном заносе не является профилактикой развития злокачественной тромбопластической опухоли в последующем!

Сочетание плода с пузырным заносом встречается довольно редко: 1 случай на 22 000100 000 беременностей. Известно, что риск злокачественных тромбопластических опухолей выше при беременности с наличием плода и пузырного заноса, осложнившейся и завершившейся до 12 нед. Риск возникновения злокачественных тромбопластических опухолей ниже у аналогичных пациенток, беременность у которых пролонгирована после II триместра.

Пролонгирование беременности возможно по желанию женщины при беременности одновременно с пузырным заносом! Во время беременности выполняют повторные УЗКТ для исключения пороков развития плода. Показано определение кари-отипа плода, рентгенография грудной клетки для исключения метастазов и динамический контроль уровня хроничсекого гонадотропина человека. При нормальном кариотипе плода, исключении основных пороков его развития и отсутствии метастазов можно разрешить пролонгирование беременности, если не возникнут осложнения, диктующие необходимость досрочного родоразрешения. После родов необходимо провести гистологическое исследование плаценты и динамическое исследование уровня хорионического гонадотропина человека (как после удаления пузырного заноса).

Мониторинг после удаления пузырного заноса:
- еженедельное исследование сывороточного уровня β-ХГЧ до получения 3 последовательных отрицательных результатов, затем - ежемесячно - до 6 мес, далее 1 раз в 2 мес - следующие 6 мес;
- УЗКТ органов малого таза - через 2 недели после эвакуации пузырного заноса, далее - ежемесячно до нормализации уровня хорионического гонадотропина;
- рентгенограмма легких после эвакуации пузырного заноса, далее - через 4 и 8 нед при динамическом снижении х;
- обязательное ведение пациенткой менограммы не менее 3 лет после пузырного заноса;
- не осложненные перекрутом или разрывом текалютеиновой кисты подвергают УЗ-контролю.

Особенности мониторинга уровня хорионического гонадотропина человека после удаления пузырного заноса. В норме уровень β-ХГЧ нормализуется через 4-8 нед после эвакуации пузырного заноса. Повышенный уровень хорионического гонадотропина человека после 8 нед может свидетельствовать о развитии злокачественной тромбоцитопенарной опухои, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗКТ органов малого таза и рентгенограмма легких).

Профилактическая химиотерапия после удаления пузырного заноса при динамическом снижении уровня хорионического гонадотропина до нормальной величины не проводится. Исключение составляют пациентки, у которых невозможен мониторинг после удаления пузырного заноса. Им рекомендуется проведение 3 курсов химиотерапии в стандартном режиме метотрексат, лейковорин с профилактической целью. Лечение проводит онколог. Контрацепция и прогноз. Контрацепция обязательна в течение 1 года после нормализации уровня хорионического гонадотропина человека, предпочтительнее - пероральными контрацептивами. Непосредственное излечение после удаления пузырного заноса - 80%, в 20% возможно развитие злокачественной тромбоцитопенарной опухоли.

Злокачественные трофобластические опухоли в 50% развиваются после пузырного заноса, в 25% - после нормальной беременности и родов, в 25% - после аборта и эктопической беременности. С увеличением числа беременностей риск развития ЗТО возрастает.Инвазивный пузырный занос

Инвазивный пузырный занос может встречаться одновременно с простым (полостным) пузырным заносом. Морфологическое подтверждение инвазивного пузырного заноса возможно лишь в удаленной матке или метастатическом очаге (признаки инвазии ворсинок в миометрий и др. ткани). Инвазивный пузырный занос характеризуется наличием отечных ворсинок хориона, отсутствием эмбриональных сосудов и вторжением пролифери-рующих элементов цито- и синцитиотрофобласта в миометрий. Опухоль обладает способностью к быстрой и глубокой инвазии в миометрий и может вызывать тяжелое интраперитонеальное кровотечение.

Клинические особенности инвазивного пузырного заноса:
- опухоль обычно локальна, инвазивна и метастазирует в 20-40% преимущественно во влагалище, вульву, легкие;
- значительно чаще, чем при простом пузырном заносе, трансформируется в хориокарциному;
- возможна спонтанная регрессия опухоли;
- основной клинический маркер - β-ХГЧ;
- основной метод визуализации опухоли - УЗКТ;

- прогноз: излечение - 100%.

Трофобластическая хориокарцинома
Трофобластическая хориокарцинома представлена смешанной структурой из эпителия трофобласта, с элементами цито-, синцитиотрофобласта и клеток промежуточного звена, ворсинки отсутствуют. Опухоль характеризуется быстрой и глубокой инвазией в окружающие ткани и стенки сосудов. Быстрый рост опухоли сопровождается обширными центральными некрозами с сохранением по периферии жизнеспособных клеток.

Клинические особенности трофобластической хориокарциномы:
- встречается 1:20 000 беременностей (1:160 000 нормальных родов, 1:15 380 абортов, 1:5 330 эктопических беременностей, 1:40 пузырных заносов);
- быстрый рост первичной опухоли, глубокая инвазия в стенку матки с разрушением последней; кровотечение;
- высокая частота метастазирования в отдаленные органы (легкие - 80%, влагалище - 30%, органы малого таза - 20%, печень, головной мозг - 10%, селезенка, желудок, почки - 5%);
- первые клинические симптомы - кровотечение или обнаружение отдаленных метастазов;
- высокая чувствительность к химиотерапии;
- прогноз: излечение в 90% наблюдений при своевременной и адекватной химиотерапии.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа - редкая неворсинчатая опухоль, возникающая на плацентарной части трофобласта, преимущественно из клеток синцитиотрофобласта. Характеризуется инфильтрирующим ростом с внедрением в стенку сосудов и замещением их гладкомышечных элементов гиалиновым материалом. Часто протекает с разрушением серозной оболочки матки и массивным кровотечением. Для тромбопластической опухоли плацентарного ложа характерно незначительное повышение уровня хорионического гонадотропина человека, более информативным является определение плацентарного лактогена в сыворотке крови и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей с плацентарным лактогеном.

Клинические особенности трофобластической опухоли плацентарного ложа:
- в 95% наблюдений возникает после родов;
- чаще - солидная опухоль, растущая в просвет полости матки, инвазирующая миометрий и серозную оболочку матки, а так же смежные органы;
- непредсказуемое клиническое течение: в 90% - либо регрессирует, либо поддается лечению, в 10% наблюдений метастазирует, слабо чувствительна к стандартной химиотерапии;
- оптимальное лечение первичной опухоли - гистерэктомия; при метастатическом поражении - химиотерапия.

Эпителиоидная трофобластическая опухоль
Эпителиоидная трофобластическая опухоль - самая редкая тромбопластическая опухоль, развивается из клеток промежуточного звена трофобласта, характеризуется отсутствием ворсин, скоплением атипичных мононуклеарных трофобластических клеток и элементов синцитиотрофобласта, внешним видом схожих с эпителиальными клетками. При микроскопии визуализируются «острова» трофобластиче-ских клеток, которые окружены обширными некрозами и связаны между собой структурами, подобными гиалину, создавая рисунок «географической карты». При иммуногистохимическом исследовании ЭТО позитивна к α-ингибину, цитокератину, эпидермальному фактору роста и лишь центральная часть опухоли позитивна к плацентарному лактогену и хорионичсекому гонадотропину человека. Опухоль характеризуется узловой формой роста с инвазией в миометрий, без фокусов некроза и кровоизлияний.

Клинические особенности эпителиоидной трофобластической опухоли:
- опухоль чаще локализуется в дне матки, перешейке или слизистой цервикального канала (последняя локализация может симулировать картину рака цервикального канала);
- клинические проявления чаще развиваются в репродуктивном возрасте, но возможно - в более позднем возрастном периоде, спустя годы от последней беременности;
- возможно проявление болезни в виде отдаленных метастазов (без признаков первичного поражения матки);
- для дифференцированного диагноза необходимо исследование сывороточного уровня хорионического гормона, гистологическое и иммуногистохимическое исследование удаленных тканей;
- оптимальное лечение: хирургическое удаление первичной опухоли и химиотерапия;
- прогноз: трудно предсказать.

Клиническая картина
Клиническая картина тромбоцитопении обусловлена морфологической формой опухоли.

Диагностика
В настоящее время диагностика злокачественных трофобластических опухолей базируется на основании ряда критериев. Среди них есть наиболее важные в построении диагноза.

Анамнез
Беременность в анамнезе, которая завершилась родами, абортом (искусственным или самопроизвольным), в том числе и эктопическая. Опухоль может возникнуть и в период развивающейся беременности. Но чаще ЗТО развивается после перенесенного пузырного заноса.

Жалобы
Абсолютное большинство женщин репродуктивного возраста имеют жалобы на нарушение менструального цикла (аменорея, ациклические кровяные выделения, олигоменорея, маточные кровотечения различной интенсивности и продолжительности). Данные менограммы пациентки после окончания беременности могут дать полезную информацию для своевременной диагностики болезни.

Более редкими являются жалобы на боли внизу живота, в грудной клетке, кашель, кровохарканье, головную боль, различные проявления токсикоза беременных, возможны явления тиреотоксикоза. При локализации пузырног заноса или ЗТО в маточной трубе возможен разрыв ее с развитием геморрагического шока, требующего экстренной хирургической помощи. Перфорация опухолью стенки матки также сопровождается гемодинамическими нарушениями, острым болевым синдромом и требует экстренного хирургического вмешательства. Иногда пациентки самостоятельно обнаруживают метастазы во влагалище или опухоль в малом тазу, пальпируемую через переднюю брюшную стенку.

Данные осмотра
При гинекологическом осмотре можно обнаружить увеличение размеров матки, несоответствие их сроку беременности, дню после родов. Путем двуручного гинекологического исследования можно пальпировать опухолевые образования в стенке матки, в малом тазу, во влагалище (чаще выявляются при осмотре в зеркалах). Патогномоничным признаком тромбоцитопении является обнаружение у больной текалютеиновых кист яичников, часто - очень больших размеров. В связи с этим существует риск перекрута ножки кисты, с развитием клиники «острого живота».

Внешние проявления болезни могут иметь место только при значительном распространении опухоли и длительном течении болезни. Как правило, общее состояние больной не нарушено, за исключением редких наблюдений у пациенток со значительным распространением опухоли (массивное поражение легких, головного мозга, печени и других органов).

Инструментальные исследования
Морфологическое исследование. Необходимо тщательное морфологическое исследование удаленных тканей (при выскабливании полости матки, иссечении образований в стенке влагалища и др.) женщин репродуктивного возраста с целью раннего выявления тромбоцитопении. Следует сохранять морфологический материал в виде парафиновых блоков, позволяющих проводить дополнительные (иммуногистохимические) исследования при необходимости в уточнении диагноза. Исследование сывороточного уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина. Любое повышение уровня хорионического гонадотропина, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении тромбоцитопении. Диагностическая чувствительность хорионического гонадотропина человека при тромбоцитопении близка к 100%.

Определенные трудности имеет диагностика тромбоцитопении во время беременности. Одним из критериев диагноза может быть отсутствие снижения уровня хорионического гормона в сыворотке крови после 12-й недели беременности. Целесообразно при повышенном уровне хорионического гонадотропина человека оценить динамику роста α-фетопротеина, уровень которого в норме с 11-й недели начинает прогрессивно увеличиваться. Если уровень хорионического гормона повышается после 11-й недели беременности и отмечается снижение уровня АФП, можно думать о возникновении тромбоцитопении. При этом концентрация хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови может быть в несколько раз выше соответствующей данному сроку нормы.

Исследование плацентарного лактогена в сыворотке полезно при подозрении на ТОПЛ или ЭТО - редких трофобластических неоплазий, характеризующихся невысоким уровнем хорионического гонадотропина человека даже при распространенном процессе и значительной экспрессией. Эти соотношения лежат в основе дифференциальной диагностики. Но наиболее информативным в данном случае является иммуногистохимическое исследование.

Ультразвуковая компьютерная томография в диагностике первичной опухоли матки наряду с определением уровня хорионического гонадотропина человека является обязательным, высоко информативным и абсолютно доступным методом исследования.

Применение высокочастотных трансвагинальных датчиков дает возможность выявить опухоль трофобласта (минимальным диаметром 4 мм) уже на первом этапе обследования пациентки, полностью исключив необходимость инвазивных методов исследования: повторные выскабливания, лапароскопия, гистероскопия, тазовая ангиография. УЗКТ позволяет быстро и эффективно диагностировать метастазы в органах малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства.В настоящее время главными китами ранней диагностики ЗТО являются определение сывороточного уровня β-ХГЧ и УЗКТ.

Для диагностики метастазов ЗТО FIGO и ВОЗ рекомендуют следующие методы:
Для диагностики легочных метастазов и стадирования болезни - рентгенография органов грудной полости. Может использоваться и рентгеновская компьютерная томография легких.
Метастазы в печени (и других органах брюшной полости и забрюшинного пространства) диагностируются с помощью РКТ или УЗКТ.
Диагностика церебральных метастазов осуществляется с помощью магнитно-резонансной томографии или РКТ с контрастированием.

Рентгенологическое исследование легких является неотъемлемой частью первичного обследования пациенток при развитии у них тромбоцитопении.

Метастазирование опухолей трофобласта в легкие встречается наиболее часто, составляет до 80%. По степени распространения метастазы в легких могут определяться в виде солитарных очагов, очаговых теней, либо множественных метастазов до тотального поражения легочной ткани.

Рентгеновская компьютерная томография - высокоинформативный метод диагностики легочных метастазов, метастазов ЗТО в паренхиматозных органах, средостении и забрюшинном пространстве, а также метастазов ЗТО в головном мозге.

В соответствии с консенсусом, принятым клиницистами трофобластических центров мира, выполнение РКТ головного мозга является обязательным всем больным с высоким риском резистентности ТО, имеющим метастазы в легких и других органах.

Магнитно-резонансная томография чаще всего применяется для диагностики метастазов ЗТО в головном мозге. Диагностическая ценность магнитно-резонансной томографии значительно превосходит РКТ, особенно при выполнении с контрастированием. Позитронная эмиссионная томография - новый метод исследования у больных трофобластическими опухолями. Позитронно-эмисионная томография позволяет в отдельных наблюдениях выявлять опухолевые очаги, не обнаруженные стандартными методами исследования.

Критерии диагноза «трофобластическая неоплазия»:
- плато или увеличение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови после удаления пузырного заноса в 3 последовательных исследованиях в течение 2 нед (1, 7, 14 дни исследования);
- повышенный уровень хорионического гонадотропина человека через 6 и более месяцев после удаления пузырного заноса;
- гистологическая верификация опухоли самым ранним признаком развития трофобластической опухоли является увеличение сывороточного уровня β-ХГЧ при динамическом контроле у пациенток с беременностью в анамнезе.

Всем женщинам с различными нарушениями менструального цикла и беременностью в анамнезе следует определять сывороточный уровень хорионического гонадотропина человека!

Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз тромбоцитопении следует проводить со следующими состояниями:
- нормальная беременность;
- эктопическая беременность;
- угрожающий и начавшийся самопроизвольный аборт;
- остатки плодного яйца после искусственного аборта;
- послеродовый эндометрит;
- опухоль тела матки;
- опухоль влагалища;
- опухоль яичников;
- дисфункция яичников;
- пневмония;
- первичный рак легкого;
- туберкулез;
- первичный рак почки, печени;
- опухоль мозга;
- геморрагический инсульт.

УЗКТ и динамическое исследование сывороточного хорионического гонадотропина позволяют своевременно заподозрить развитие тромбоцитопении (первый признак - несоответствие уровня хорионического гонадотропина гестационному сроку).

У женщин репродуктивного возраста с беременностью в анамнезе при обнаружении очаговых теней в легких, опухоли в головном мозге, печени, почке и др. органах всегда необходимо исключать опухоли трофобласта путем определения сывороточного уровня хорионического гонадотропина человека.

Показания к консультации других специалистов
Показаниями к консультации других специалистов являются наличие симптомов, характерных для экстрагенитальной локализации опухоли (метастазы в центральную нервную систему, в почке, в стенке желудка, печени и др.). Необходима консультация

Дальнейшее ведение больных после окончания лечения включает обязательный мониторинг следующих показателей:
- сывороточного уровня хорионического гонадотропина человека 1 раз в 2 нед-первые 3 мес, ежемесячно - до 6 мес, 1 раз в 2 мес - до года; второй год - один раз в 2-3 мес; третий год - 1 раз в 6 мес;
- ведение пациенткой менограммы (при нарушении менструального цикла - исследование хорионического гонадотропина);
- контроль УЗКТ - 1 раз в 2 месяца - до нормализации УЗ-картины, далее - по показаниям;
- рентгенологическое исследование легких - 1 раз в год;
- магнитно-резонансная томография головного мозга (для больных с церебральными метастазами) - 1 раз в 6 мес - в течение 2 лет.

Беременность разрешается спустя 1 год после окончания лечения - больным с стадиями болезни; спустя 2 года - больным с IV стадией.

Информация для пациенток
Необходимо знать, что при правильном и своевременном лечении в специализированном учреждении ТБ излечима в абсолютном большинстве наблюдений независимо от стадии. При этом удается сохранить детородную функцию у молодых пациенток.

Прогноз
Прогноз для больных с низким риском резистентности тромбоцитопении - излечение в 100% наблюдений, для больных с высоким риском резистентности без метастазов в центральной нервной системе и печень - излечение в 90% наблюдений, при поражении печени и головного мозга - излечение от 50 до 80% больных. Частота излечения больных с рецидивом ЗТО - 75%.

8203 0

Трофобластическая болезнь (ТБ) — опухоль, развивающаяся из элементов трофобласта.

Эпидемиология

ТБ встречается в разных регионах мира с неодинаковой частотой. В США она возникает в 1 случае из 1200 беременностей, в странах Юго-Восточной Азии и Латинской Америки - в 1 из 200 беременностей.

По данным Российского онкологического центра, средний возраст пациенток с ТБ составляет 30 лет.

Частота различных форм ТБ:

■ полный пузырный занос (ПЗ) - 72,2% случаев;

■ хориокарционома - 17,5%;

■ частичный ПЗ - 5%;

■ другие формы - 5,3%. Факторы риска возникновения ТБ:

■ возраст матери старше 40 лет;

■ браки между близкими родственниками;

■ недостаточное поступление с пищей витамина А и животных жиров.

Классификация

Под понятием трофобластической болезни объединены следующие опухоли:

■ полный и частичный ПЗ;

■ инвазивный (деструирующий) ПЗ;

■ трофобластическая опухоль на месте плацентарного ложа;

■ хориокарцинома.

Общепринятая классификация стадий злокачественной трофобластической опухоли по критериям FIGO представлена в таблице 56.9.

Этиология и патогенез

Перерождение трофобласта возможно как во время беременности, так и после нее. Возникновение ТБ связано либо с патологией хориального эпителия, либо с нарушением иммунного и гормонального статуса женского организма.

Пузырный занос развивается во время беременности, характеризуется своеобразными патологическими изменениями хориона в виде резкого увеличения размеров ворсин. При полном ПЗ указанные изменения захватывают весь хорион, при частичном ПЗ - только некоторую его часть.

Инвазивный (деструирующий) ПЗ характеризуется проникновением пузырьков заноса в толщу стенки матки и метастазированием в другие органы:

■ влагалище;

■ легкие;

■ головной мозг;

■ параметральную клетчатку.

Трофобластическая опухоль плацентарной площадки чаще возникает после нормальной беременности, в 5% случаев - после ПЗ. Встречается весьма редко. В большинстве случаев отмечается доброкачественное течение, однако в 10- 15% приобретает характер злокачественного новообразования. Опухоль устойчива к химиотерапии. Основным методом лечения является хирургический.

Хориокарцинома - злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия ворсин хориона.

В большинстве случаев хориокарцинома развивается из клеток пузырного заноса, реже из клеток трофобласта, оставшихся в матке после аборта или родов.

Чаще всего хориокарцинома локализуется в теле матки, реже в области патологической имплантации - в маточной трубе, яичнике или брюшной полости (эктопическая хориокарцинома). Как правило, хориокарцинома локализуется в области нидации плодного яйца, имеет вид опухоли различной величины, синевато-багрового цвета.

Таблица 56.9. Общепринятая классификация стадий злокачественной трофобластической опухоли по критериям FIGO

Рост опухоли может быть экзо- или эндофитным. При экзофитном росте хориокарцинома выступает в полость матки.

Эндофитный рост характеризуется внедрением опухоли в толщу миометрия вплоть до серозной оболочки матки.

Редко опухоль с самого начала расположена в толще стенки матки, иногда образуется несколько очагов хориокарциномы.

Трофобластические клетки обладают способностью разрушать кровеносные сосуды и проникать в их просвет, разносясь по организму женщины (гематогенные метастазы в легкие, влагалище, печень, головной мозг). Лимфогенное метастазирование встречается значительно реже. Характерной особенностью опухоли является ее раннее инфицирование и некротизация.

Клинические признаки и симптомы

Наиболее характерные клинические признаки ПЗ:

■ более быстрое, чем при нормальной беременности, увеличение размеров матки (не соответствующее сроку задержки менструации);

■ схваткообразные боли внизу живота;

■ маточное кровотечение (в крови можно обнаружить пузыревидные ворсины хориона).

Нередко развиваются токсикозы беременных.

Клинически хориокарцинома матки проявляется кровяными выделениями из половых путей, которые возникают после перенесенного ПЗ или аборта, реже после родов (иногда через несколько лет); увеличением матки.

При прорастании опухолью серозной оболочки матки возможно внутрибрюшное кровотечение.

При локализации хориокарциномы в маточной трубе отмечаются сильные боли внизу живота, возможно обильное внутрибрюшное кровотечение, обусловленное разрушением серозного покрова маточной трубы.

При метастазах появляются признаки поражения соответствующих органов:

■ метастазы во влагалище (темно-красные узлы) обнаруживают при осмотре с помощью влагалищных зеркал; при разрушении кровеносных сосудов наблюдаются кровяные выделения из влагалища;

■ при метастазах в легкие возникают одышка, боли в грудной клетке, кашель с кровянистой мокротой;

■ при метастазах в головной мозг - головная боль, рвота, парезы и другие неврологические симптомы.

Диагностический минимум при подозрении на ТБ включает:

■ физикальное обследование;

■ определение уровня Р-субъединицы хорионического гонадотропина (Р-ХГ) в крови и моче;

■ определение уровня трофобластического Р-глобулина (ТБГ) в сыворотке крови;

■ УЗИ органов брюшной полости, включая малый таз;

■ рентгенографию легких;

■ КТ и МРТ брюшной полости и головного мозга;

■ гистологическое исследование соскоба из полости матки.

Макроскопически при пузырном заносе определяются резко увеличенные отечные ворсинки хориона различной величины с прозрачным содержимым. При микроскопическом исследовании выявляется отек и ослизнение стромы ворсинок хориона, покрывающий их эпителий чаще находится в состоянии резкой пролиферации, значительно реже - дегенерации.

Другой характерной особенностью ПЗ заноса является резкое уменьшение количества или даже полное отсутствие кровеносных сосудов в строме ворсинок хориона.

Хориокарцинома состоит из одних эпителиальных элементов (клетки Лангханса, синцитиальные элементы). Клетки Лангханса имеют полигональную форму, светлую цитоплазму и пузырьковидные ядра, в которых нередко встречаются фигуры митозов. Синцитиальные элементы представляют собой массу цитоплазмы с расположенными в ней ядрами.

Дифференциальный диагноз

При подозрении на ПЗ и хориокарциному необходимо проводить дифференциальную диагностику со следующими состояниями:

■ неполным выкидышем;

■ задержкой частей плодного яйца в матке после аборта;

■ плацентарным полипом.

В случае поражения хориокарциномой маточной трубы необходимо проведение дифференциальной диагностики с внематочной беременностью.

Пузырный занос (полный и частичный)

Пузырный занос следует незамедлительно удалить из матки.

Выбор метода в значительной степени зависит от срока беременности/величины матки.

Применяют:

■ выскабливание;

■ пальцевое удаление с последующей вакуум-аспирацией содержимого полости матки;

■ медикаментозное родовозбуждение при готовых половых путях;

■ кесарево сечение (в случае неэффективности попыток изгнания ПЗ медикаментозными методами, при больших размерах матки и кровотечении при закрытой шейке матки).

Инвазивный пузырный занос

Инвазивный ПЗ может быть диагностирован только при гистологическом исследовании удаленной матки. Его лечение проводится по схемам, аналогичным таковым у больных хориокарциномой матки.

Хориокарцинома

Профилактика хориокарциномы состоит в рациональном лечении ПЗ с применением по показаниям адъювантной химиотерапии:

■ повышение уровня в-ХГ и ТБГ, выявляемое при любом из трех исследований в течение 1 месяца;

■ клинические проявления прогрессирования ТБ (не восстанавливается менструальный цикл, увеличиваются размеры матки).

Лечение пациенток с хориокарциномой может включать:

■ хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками или без них);

■ лучевую терапию;

■ химиотерапию.

Оперативное лечение

Показания к оперативному лечению:

■ маточное кровотечение, опасное для жизни пациентки;

■ угроза разрушения стенки матки опухолью;

■ неэффективность химиотерапии.

Лучевая терапия

Лучевая терапия в сочетании с химиотерапией может быть использована в качестве дополнительного метода лечения при метастазах в параметральную клетчатку и головной мозг (дистанционное облучение) и во влагалище (внутриполостное облучение).

Химиотерапия

Химиотерапия - один из наиболее распространенных методов лечения хориокарциномы, используется как в качестве монотерапии, так и как один из элементов комбинированного лечения.

Химиотерапию при трофобластических опухолях проводят до исчезновения всех клинических признаков, нормализации уровня в-ХГ в сыворотке крови, в отсутствие остатков опухоли или ее метастазов (по данным УЗИ и рентгеновского исследования). После достижения этих критериев химиотерапия не прекращается, назначают еще 3 профилактических курса по тем же схемам и с такими же интервалами.

Выбор схемы лечения осуществляется в зависимости от определения степени риска развития устойчивости опухоли к химиотерапии по шкале ВОЗ (табл. 56.10).

Таблица 56.10. Шкала ВОЗ для определения риска возникновения устойчивости опухоли к химиотерапии

Общее число баллов определяется путем суммирования количества баллов для каждого прогностического признака:

■ менее 5 баллов - риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии низкий;

■ 5-7 баллов - умеренный риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии;

■ более 8 баллов - высокий риск развития устойчивости опухоли к химиотерапии.

При низком риске может быть проведена монохимиотерапия:

При умеренном и высоком риске развития устойчивости опухоли к химиотерапии или неэффективности монохимиотерапии должна проводиться полихимиотерапия по следующим схемам:

Дактиномицин в/в капельно 0,5 мг, на 1-е и 2-е сут

Метотрексат в/в капельно 100 мг/м2, затем в/в капельно в виде 12-часовой инфузии 200 мг/м2, на 1-е сут

Винкристин в/в капельно 1 мг/м2, на 8-е сут

Циклофосфамид в/в капельно в виде 30-минутной инфузии 600 мг/м2, на 8-е сут

Блеомицин в/в капельно или в/м 30 мг 1 р/нед, 12 нед